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你可能听说过各种稀奇古怪的，但你大概率没有听过心脏癌这一说。虽然从原理上，心脏血管非常丰富、血流循环往复，是非常适合循环肿瘤细胞的土壤，但无论原发性心脏肿瘤还是转移瘤，发生都相对罕见。
为什么到处乱窜的癌细胞，独独在心脏这里吃瘪？
今日，发表在《科学》杂志上的一项研究为我们揭开了谜底。研究者们发现，心肌搏动带来的机械负荷（Mechanical load）是抑制肿瘤生长的关键物理因素，这种压力通过重塑癌细胞的染色质状态，直接关掉了它们的增殖开关。关键的Nesprin‑2蛋白介导了这种作用。
大力，真的可以出奇迹啊！
心脏肿瘤在临床上极其罕见，这与心脏作为血液循环中枢、拥有极高血管化程度的生理特征形成了一个长久的科学悖论。
原发性心脏肿瘤在所有哺乳动物中都非常罕见，转移瘤相对更常见，但心脏转移灶在临床上普遍难以发现，许多病例只是尸检偶得。即使发生转移，心脏转移灶也较其他器官更小，且难以深入心肌内部。
为什么心脏对癌细胞有这么强的抵抗力？
心肌的低再生力可能是背后的原因之一，另外一个备受认可的猜测则来自心脏搏动产生的机械压力。有研究发现，心脏搏动带来的持续高压环境能有效抑制癌细胞增殖，当心脏不再跳动，癌细胞的生长速度就会显著加快。
在本研究中，研究者首先激活了小鼠体内的促癌基因K-Ras突变，并抑制了抑癌基因p53。这使得小鼠体内多个组织和器官癌变，但心脏中却从未发现肿瘤。
研究者又将小鼠心脏移植到另外受体小鼠的颈部，使其恢复血流灌注但不参与循环泵血，左心室处于卸载（Unloaded）状态，不产生机械压力。
研究者直接将肺腺癌细胞注射到心肌内，观察2周，在小鼠的原生心脏中，癌细胞仅占据了不到20%的面积；但在卸载心脏中，癌细胞大规模增殖，几乎取代了所有健康心肌，增殖标志物（Ki67、pHH3）比例比原生心脏高出两倍。
研究者还进一步构建了工程心脏组织，通过金属支架或钙离子来调控心肌搏动。试验结果显示，机械加压/跳动显著抑制了肺癌、结肠癌和黑色素瘤细胞的增殖，癌细胞会显著倾向于聚集在压力较低的外层，避开压力较高的中心区域。
为什么机械压力能有这么强的抗癌效果呢？
研究者分析了患有肺癌、结肠癌或黑色素瘤且同时发生心脏和心脏外转移的人类样本，发现无论原发肿瘤类型如何，心脏转移灶都表现出独特的转录谱，其中组蛋白去甲基化酶（KDMs）显著上调。与心脏外肿瘤相比，心脏转移瘤中的H3K9me3水平较低，且染色质压缩程度更低。
筛选发现，连接细胞骨架与细胞核的Nesprin-2蛋白是关键的力学传感器。敲低癌细胞的Nesprin-2，癌细胞即便在生理压力下也会恢复增殖能力，形成巨大肿瘤。
也就是说，心脏跳动产生的机械压力通过 Nesprin-2传导至癌细胞核，诱导H3K9去甲基化并降低染色质压缩度，从而选择性地开启抑制细胞周期的基因通路，最终遏制了肿瘤在心脏中的扩张。
研究者猜测，高血压等增加心脏压力的疾病，或许意外起到了针对心脏肿瘤的“病理性保护”作用。利用机械力抑癌这个机制，或许我们也能对皮肤癌、乳腺癌等浅表肿瘤多一种武器。
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参考资料：
[1]Giulio Ciucci et al.,Mechanical load inhibits cancer growth in mouse and human hearts. Science392, eads9412(2026). DOI:10.1126/science.ads9412
本文作者丨代丝雨
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